求的2/3，用于维持细胞、组织、器官的活动，如细胞内物质代谢，细 胞獏物质转运及骨骼肌、心脏的收缩等，使机体得以生存。 3，鈀胖者的睢量平衡
在肥胖发病前个体能量处于平衡状态。由于某种原因能量摄 人过多或能量消耗减少，而使能量处于正平衡状态。能量正平衡 会使能量以脂肪的形式在体内储存，体脂增多。之后能量摄人与 消粍有可能再次在较高水平处于平衡状态。
二、影响脂肪积累的因素
脂肪组织有两种生长方式，一种是通过前脂肪细胞的分裂使 脂肪细胞数目增多，另一种是脂肪在细胞内大量沉积使脂肪细胞 体积增大。脂肪组织：生长调节是一个复杂的过程，包括神经系 统、内分泌系统和脂肪组织的自身调节。
1.内分&调节
儿茶酚胺、前列腺索、生成激索、甲状腺索、促肾上腺素、促肾 上腺皮质激素、高血糖索等都属于促脂肪分解的澉索。它们通过 作用于脂肪细胞膜上的特异性受体，通过第二信使0^1？使素
主要生理因素、是促脂昉生成激索。鹏岛索有促进生脂作甩，且有
很强的抗脂解作用。姨岛素可以通过降低^？而发挥作用，还
第一章肥胖症的发病扒理
5
其活性，从而抑制三銑甘油降解。
瘦索是脂肪组织产生的存在于血循环中的调节能量平衡的因 子，体重和脂昉组织中的^！^",呈正相关。瘦素可以抑制食欲， 减少能量的摄人，这种作用是通过抑制下丘脑的神经肽-7，使中 枢神经系统食欲降低，减少能量攝取。同时瘦素可以促进能量消 耗，作用机制可能是通过作用于中枢，增加交感神经系统的活性使 外周去甲背上腺素释放增加，激活脂肪细胞腴上的&受体，使去 偶联蛋白的表达增加，于是储存的能量转变成热能释放。瘐索还 有仰制脂昉合成作用，在培养的前脂肪细胞中加人瘐索可抑制乙 酰辅,X羧化81基因的表达,说明瘦素可直接抑制脂肪组织中脂
类的合成。
2【细胞因子的谓节
过氧化物酶增殖物激活受体"化是脂类激活性转录因子，
它的钯基因编码的蛋白均参与胞类的平衡调节-。刺&脂
肪酸的3氣化。？^-丫通过激发与脂肪增殖有关的几个基因的 表达诱导脂昉细胞的分化。11^1-7的配体是&、^^^^^，它是
化-7的高亲和力配体，可以诱导脂肪组织脂蛋白酯81的活性 及其的陋入表达。还参与^节体内离密度脂蛋白和胆固醇
水平，主要要是介导3*10 - 4 I和3？0 -人II的转录。
脂肪组织中存在大8的視黄酸、視固#、维生索0受体的 维生索人、维生索0可抑制脂肪细胞的分化，可能是通过 棵固&、甲状腺素、脂肪酸激活受体家族的调节。另外还有 许多细胞因子参与调节脂肪组织的分化和生长过程，如胰岛索样 生长因子-1、表皮生长因子等。
3^瞄肪组织的自身"节
脂肪组织可以产生一些细胞因子对脂肪组织自身的生长起到 局部调节作用，如肿瘤坏死因子，。在一些綦因缺陷的肥胖模 型中，脂肪细胞！^的表达也增加。这提示脂肪细胞分泌，作 为局部的98节因子来限#|脂肪的积累。但，；分揚过多可引起
肥胖和II型糖尿病患者的姨岛豕抵抗。
6
实用弒36学
前体细胞之间，脂肪细胞与脂肪前体细胞之间存在相互作用，使脂 肪组织各成分协调生长。
第二节肥胖症的病因
由上述可知，任何使能量摄人增加或能量消耗减少的因索均 可导致肥胖，肥胖症的发生发展涉及许多因索。这些因素大致可 分为遗传因索及环境因素两大类。主要由遗传因索或主要由环境 因素引起的肥胖均不多见，多数情况下为两者共同参与的结果。
一、肥胖症的遗传因索
在人类漫长的进化过程中，处于洪荒时代的人类祖先中能较 强地抵御饥荒者才能世代繁衍。能抵御饥荒者意味着其基因变异 类型独特，在难得的饱餐中能更有效地将食物中的能量转化为脂 肪。现代人类即是这些具有"节俭型基因''的人类祖先的后代，所 以现代人积聚脂肪的能力离于消耗体内脂肪的能力，很容易因过
因索更多的是賦予个体发生肥胖症的易感性（表1 - 1、表1 - 2、。
此种遗传易感性是由多个基因参与，这些基因不仅影响基因 表8而且也影响基因表型对生长、衮老以及环境改变的反应，通过 基因和环境的相互作用引起肥胖。尽管如此，单基因突变在肥胖 发生中仍具有主要地位，因为研究这类肥胖症可以闱明人类肥胖 的发病机制。
现在研究的与8&畔相关的基8有瘦索基63、瘦素受体基因、神 经肽^ 7基因、阿片黑色家皮质索原（?"(：》基因、过氣化物,增 殖物激活体《11^10基因、& -肾上腺索能受体基因、解偶联蛋白
基因、激索原转换酶-1基因、黑皮索受体-4基因等，这些基因及
其表达的蛋白的异常与肥胖症关系密切。
第一囊肥^症的发^机理
(―)瘦素与瘦素受体
1958年"研究发现，在联体小鼠交叉灌注中，毁损一例 小鼠的下丘脑腹正中核（賈！!）引起肥胖，另一例小鼠则饥饿而死。 因此可推渕随着体内脂肪的积聚，在血循环中产生了一种饱食因
表1—1
基 因 表 9 染色体定位
小鼠 人类
肥胖 2-88.8
0^ 肥胖 4^28
：80胖 6-10.5 7-^2
鈀胖 4-46.7 1-^1
1116 肥胖 7-51.45 11^5^-^.5
101 能量平賓 8-37 4^1
，雪平， 7-50 11^13
10^3 雖平街 7-50 11^13
【8 #6：行为 2-100 20^13
""！ 1 ##行为 脑(待证实）
，(： 8^ (瘦索水平） 4-12
食欲灣节 8-33 4^1-^2
骨懈肌生长 1或2【待证实)
娜 405,1
，-。 17-19.1 ^1,3
脂舫细鹰分化 6-53-0
麝肪细胞她 8-10
柳：—信号蛋白;0^*5肽薦：11？：瘦素;1011：瘦索受体；環:#胖基但
I；。：解"联蛋白；1101： 34皮索受体；〖，。促阿黑皮索原;^II：神经肽丫 9体
！^^：生长分化因子-8；^0^8：胆囊收缩8人受体：，-。：。，肿癯坏死因7
？?^！-^ 过氧化物,增殖&截活5体;：& ~肾上腺能受体。
8
实闬珏肥学
子，毁损侧鼠对该因子无反应，而"之相连的未损伤鼠却由 于饱食信号造成饥饿。^^巧发现的这种循环因子就是瘦素
(^^；!!)，脂昉组织是产生瘦素的部位，作用/下丘脑调节体重。
表1-2影响体龐的活性蛋白及功能
蛋 白 功 眭
瘦素（一！^) 由白色脂肋细胞产生的激8，体脂含量，进食、空腹和胰 岛承等多种囚索调节其表达，甚因缺陷是&小鼠肥胖的 原因，其受体存在于下&脑、肾脏和脂肪细胞。主要调节 摄食、体温和自发性体力活动
瘦素受体〔^10 存^于下丘脑、肾脏和脂昉细睢。主要湖节摄食、体温和 5发性体力活动
11濟索受体 涉及&欲的控制、受体阻^可使小&8&胖
神经肽^(^) 是瘦II作用的中枢部位.为^节食欲的重耍因索
，基肽痺&^) 由下丘&产生，是形成神经肽7等#索前体加工所必斋 的,
蛋白 由脂肪钜织和皮肤产生的旁分^激索,在转基因小鼠屮引 起肥胖
#偶联蛋白【1X30 由棕& 1旨肪细胞产生，促进非寒战产热
！^-肾上腺素能受 体-则 化00？
蛋白激，40节亚 单位 为白色18肪细胞的特异性请节亚单位，通过化调节 1^的产生。狙滞后,动物不6易发生肥胖
葡萄糖转运体4 为白色廉肪细胞所产生，受胰&索调节的葡萄糖运转蛋白
1994年在先天性肥胖的^5761763及。^^小鼠第6号染色体 近端的小眼基因和1基因丛中发现了肥胖基因突变。 等人克隆出了肥胖基因。人的96胖基因位于染色体7^5， 全长约20&，含3个外显子（抝丄^)和2个内含子^^！^)。其编 码的蛋白质由167个8[基酸组成，分子量为161^，8翊有21个& 基酸构成的信号肽，是一种分泌蛋白。肥胖基因具有高度保守性， 核苷酸序列分析显示人鼠间肥胖基因编码序列同猓性高达84^。
研究发现，小鼠饥饿时其血桨1^11^1水平迅速下降，注射
第一章肥胖症的发^理
9
^后这种影响减小。摄人食物或胰岛素等会使1*^11水平增加， 空腹和运动时其又会降低。
在动物模型中1^11的主要功能是通过下丘脑影响食物的摄 人和能量的消耗来调节体重。！^^11会使食物摄取减少而能量消 耗增加，此外还会影响生殖和血细胞生成。当小鼠的肥胖基因发 生突变时（如0^/0^小鼠〉，基因表达减弱，血桨中1*^11水平下降， 导致食物摄人增加及能量消耗减少，引起肥胖及糖尿病等。而将 ^基因利用载体转导人小鼠体内，可使这些小鼠体重下降 和血糖恢复正常。
但临床研究显示，肥胖症病人的循环系统中1^1的水平是 普遍增加的，这与肥胖小鼠血浆1^1111水平下降形成鲜明对比。 并且肥胖病人血浆1^1111水平与其脂肪的比例和1X1^ 111888 (^^！〗)成正比。所以有人推獮，人类肥胖症的产生与^化受体抵
抗的产生有关。自从1994年被发现后，大量的科学研究表
明1^11系统与人类肥胖症的确有着十分密切的关系，但是对于
系统在人体究竟是如何调节体重的这个问題，却没有惟一
的答案。
1995年，从脉络丛③！^文库中克瘗出小鼠的瘦素受 体基因（(^-8〉，小鼠的08-11是由894个氨基酸组成的蛋白多 肽,是跨膜受体，胞外片段为816个氨基酸，具有I类细胞因子受 体家族的许多特征。08-11的胞外片段后紧跟着一个跨膜片段 《23个氣基酸）和一短的胞内片段《34个氨基酸）。人的相应的 08-11的氨基酸序列与小鼠的08-11有商度的同源性，胞外片段 有78^相同，胞内片段有71^相同。两者的胞内片段在最后的5 个残基上存在高度保守性。
08-11有长（(^-！^)短（(^-！^)两种，两者胞外片段一致。 08-1*^1*1^可在脑、心、胎盘、肝、肾、胰、胂、肌肉、胸腺、前列腺、 卵巢、小肠、结肠、肾上腺中表达。08-113在许多组织中有相对高 的表达，而在下丘脑的调节摄食及体重的区域髙度表达，
在外周组织如心、脾、淋巴结、肾上腺髓质、肾髄质中也有表达。
08-11的主要生理功能是与瘦索一起提供脂肪组织与中枢
10
实用&肥学
间的联络，便瘦素发挥其生理作用，另外参与瘦素的自分泌调节。 肥胖患者常合并高胰岛素血症、咦岛素抵抗和瘦衆抵抗，说明瘦素 受体与肥胖及其相关疾病有着不可分割的联系。瘦素通过与中枢 神经系统的08-11直接结合来调节体内的能量平衡，脂肪贮存及
某些内分泌功能，并参与造血与生殖。
08-1^存在于下丘脑中，被认为介导大多数或全部的瘦素信
号转导，它可通过1化将信号传给胰岛素受体底物-"^-^和 促分裂原活化蛋白（！^!^〉，并激活^！1,而374了对08-11调节 体重的作用是很重要的。08-1^大量存在于卵巢粒层、膜层细胞 上，卵泡液中存在瘦索，能诱发卵巢细胞上的生化反应，阻止促黄 体激素诱发的雌二醇的产生，提示瘦衆对卵巢有直接作用，影响生 殖生育能力。
瘦素的调节作用可能与下列途径相关：
1.下丘脑与神经肽丫
瘦素通过抑制下丘脑神经肽7(8^0生成，产生降低食欲，减 少体重的作用，下丘脑的癀索受体直接参与这一过程。已证实下 丘脑损伤及瘦素受体突变可使瘦素水平升离。由下丘脑弓状 核神经元产生和分泌，主要作用是刺激进食和抑制产热来达到能 量平衡。031^11^1111*113用1^17注射人噃齿类动物下丘脑后可刺擻 摄食和抑制由^受体的^5亚型介导的生热作用。癀素使 减少，交感神经兴奋，激活了肾上腺衆和去甲肾上臃素的释放，从 而擻活了揭色脂肪组织中& -宵上朦衆能受体，当去甲肾上腺素 与脂肪细胞上的& -受体结合后，编码解偶联蛋白的基因表达增 加，通^;脂肪酸的耗能来产热，从而提髙机体的代谢率。
进一步的研究发现，长期注人瘦索可降低下丘脑^11^4 的表达和下丘脑1^7的释放，从而增加血昧岛索和皮质酵水平， 因此，"IV是瘦素作用的传导系统。在0^必鼠中，由于无瘦素产
生，下丘脑^17浓度上升和^人表达增加，当给予瘦衆时，摄食
减少，代谢率、耗氧增加，随之体重下降，下丘脑^浓度也明显
下降。011等人在。"北鼠中造成"17缺乏，结果发现动物摄
食减少，耗能增加，肥胖减轻，并且易患糖尿病的程度降低，说明
11
是瘦素在中枢的作用因子。^！^^^等人通过双重原位杂交的 方法，首次证实了瘦索作用下丘脑表达^^職人的神经元，说明 两者有直接的联系。因此推瀕，瘦素作用于中枢，抑制^的合 成和分泌，参与抑制进食和过度产热作用。脂肪组织产生的瘦索
与下丘脑^神经元分泌！！!^/相互作用组成了共同调节体脂和 能量的环路，在正常情况下起到控制体重的作用。而两者发生调 节失控时，就会引起肥胖。由此可见^^在瘦索的作用机制中起 着重要的作用。
2，甲状#激素
解偶联蛋白（^！③,）在甲状腺功能减退时降低，甲状腺功能亢
进时升离。因此有人提出瘦素可能通过对170：&的调节或间接地 对！10？3表达的影响而调节甲状腺素水平。体外研究显示，工对
不同3旨肪细胞有刺激瘦索表达作用。瘦素与甲状腺素之间的作用 不是简单的直接相互作用，一个较为重要的相关因素就是身体构 成的改变。甲状腺功能亢进时，虽有体重降低，但主耍是肌肉郁分 消耗，脂肪组织相对受到保持，体脂百分比没有明显变化；甲状脒 功能减退时，体脂则呈明显增加。已证实瘦隶与体脂百分比呈正 相关